人體是由數百種細胞組成的，包括肌肉細胞、脂肪細胞、神經細胞等。它們分工明確，勤勤懇懇地完成自己的工作。不過別忘了，這些細胞都是從單個原始細胞開始的。未分化的原始細胞如何選擇它們的終命運？這個問題多年來一直困擾著生物學家。
人體是由數百種細胞組成的，包括肌肉細胞、脂肪細胞、神經細胞等。它們分工明確，勤勤懇懇地完成自己的工作。不過別忘了，這些細胞都是從單個原始細胞開始的。未分化的原始細胞如何選擇它們的終命運？這個問題多年來一直困擾著生物學家。
如今，美國哈佛醫學院、瑞典卡羅林斯卡醫學院以及奧地利維也納醫科大學等機構的研究人員發現了細胞選擇背后的分子邏輯，這些線索可以告知它們的命運。這項成果于上周五發表在《Science》雜志上，表明細胞在成熟的道路上面臨一系列的分叉口。
通訊作者之一、哈佛醫學院的副教授Peter Kharchenko表示：“一個祖細胞可以成為任何細胞，但這種選擇是如何實現的？這項研究嘗試定義了細胞選擇背后的分子邏輯。我們認為這些結果可幫助我們了解細胞如何決定自己的命運，以及細胞在分化過程中可能出現的問題。”
這項研究是在神經嵴細胞（neural crest cells）上開展的。結果表明，細胞的命運決定分三個階段進行：競爭性遺傳程序的激活，逐漸偏向其中一個程序，以及終的細胞定型（cell commitment）。
研究人員強調稱，此處的研究結果僅僅與神經嵴細胞有關，不過可采用同樣的方法來探索其他組織的細胞分化。他們補充說，目前還不清楚其他組織、器官和生物體是否遵循類似的細胞分化機制。
他們稱，除了揭示生物學中的一個基本問題，這項研究還能夠幫助人們了解干細胞的哪個方面出了錯，導致細胞“走錯路”，變成惡性細胞。此外，它也為培養治療用的人工神經組織提供了新技術。
細胞站在十字路口
在這項研究中，研究人員追蹤了來自小鼠神經嵴組織的原始細胞的軌跡。這些祖細胞來源于外胚層，產生了多種細胞，包括大腦、脊髓及身體其他部位的神經細胞、色素生成細胞，以及骨骼、軟骨和平滑肌的細胞。
研究人員采用單細胞測序技術，追溯了這些原始細胞在分化時的決策。他們以決策樹（decision-making tree）的形式繪制了細胞軌跡，并在圖上標出了一系列分叉。為了確定細胞如何定型，他們追蹤了單個細胞中RNA變化的速度。當細胞開始執行基因的命令并發生轉變時，RNA也開始發生變化。隨著遺傳程序的激活或沉默，RNA生成的速率也相應地發生變化。
（圖片來自原文）
令他們驚訝的是，分析表明，兩組競爭性的基因同時將細胞推向不同的發育路徑。當細胞選擇了一條路徑，一種遺傳程序就變得更強，而另一種競爭性的程序就變得相對較弱，讓細胞走向它選擇的路徑。
在分化的道路上，細胞面臨一系列的二元選擇，而它所做的每一個決定都在縮小細胞特化的范圍。例如，在細胞之旅的個分叉口，神經嵴細胞必須選擇它要成為感覺神經細胞還是其他細胞。在下一個分叉口，它必須決定是要成為膠質細胞還是神經元，以此類推，直到它達到終狀態。
研究人員想要回答的下一個問題是如何將細胞引向特定的命運。“細胞開始慢慢激活分子機制，將其推向正確的路徑，還是有其他事情發生？”Kharchenko說。
研究結果表明，單個基因不會彼此獨立地左右細胞的選擇。相反，與不同命運相關的整個基因簇同時被激活，并爭奪細胞的注意力。細胞越靠近決策的分叉口，兩套遺傳程序的共同激活程度越高，每套程序都在向不同方向招攬細胞。細胞站在十字路口上，不知道要成為顎骨細胞還是神經細胞。
研究人員發現，只有當兩套程序都部分激活后，細胞才開始選擇。一旦細胞作出選擇，無關的遺傳程序就會變得沉默。“這個發現令人驚訝，”Kharchenko說。“我們以為細胞會早早地偏向其中一種。與之相反，我們觀察到細胞準備了兩個選項，深思熟慮之后再作出決定。”
研究人員稱，這些結果說明了細胞如何執行內部決策，但并沒有說明哪些因素指導了細胞的終選擇。他們認為，這些因素可能是來自細胞環境的外部信號，而不是內部信號。不過，細胞必須準備好響應相關的外部信號。
避免細胞誤入歧途
這些結果可幫助研究人員了解細胞如何成熟，發揮其作用。更重要的是，還可以幫助他們了解細胞如何誤入歧途，開始不受控制地分裂 – 這正是癌癥的主要特征。這有望揭開某些兒科腫瘤（如神經母細胞瘤）耐藥性的機制。
幾種類型的癌癥正是起源于神經嵴細胞譜系，包括外周神經系統的腫瘤、一些內分泌腫瘤和黑色素瘤。研究人員表示，盡管細胞特化是一個嚴格受控的過程，但還是可能出現分化錯誤，導致惡性腫瘤的產生。
“一些跡象表明，神經嵴腫瘤是源于細胞無法跨過道路上的分叉口，它似乎被卡住了，”Kharchenko說。“未來，我們希望了解細胞在什么時候脫離了原先預定的路徑，開始過度增殖。”（生物通 薄荷）
原文檢索
Spatiotemporal structure of cell fate decisions in murine neural crest
Science 07 Jun 2019:
Vol. 364, Issue 6444, eaas9536
DOI: 10.1126/science.aas9536
